Arbeitsgruppe Biochemie

Apoptotische Zellen entfernen sich selbst aus dem Verband und schützen damit ihren Organismus vor schweren Pathologien, wie Tumorerkrankungen. Apoptotische Zellen schrumpfen und bilden apoptotische Vesikel, in die sie ihren Inhalt verpacken, damit sie durch Phagocytose vollständig entfernt werden können.  Die Apoptose kann entweder durch Signale (Todesrezeptor-Liganden) an der Zelloberfläche oder durch Zellstress induziert werden. In beiden Fällen übernehmen die Proteine der BCL-2-Familie zentrale Funktionen bei der Signalintegrierung und der molekularen Entscheidung zwischen geregeltem Suizid durch Apoptose und Überleben.

Diese Entscheidung findet an der äußeren Membran der Mitochondrien statt. Dabei kommt dem pro-apoptotischen BCL-2 BAX und dem sehr ähnlichen BAK eine besondere Funktion zu. Die Aktivierung beider Proteine führt zur Initiierung einer Signalkaskade der Caspasen, Proteasen deren Aktivität unwiderruflich die Apoptose der Zelle manifestiert. Daher ist die Aktivierung von BAX und BAK das molekulare Ereignis der Entscheidung zur Apoptose. Aktives BAX/BAK kann die äußere Mitochondrienmembran permeabilisieren, sodass Intermembranraumproteine, wie Cytochrom c, freigesetzt werden. Diese Freisetzung bewirkt einerseits eine Unterbrechung der Atmung in den Mitochondrien und andererseits die Bildung des Apoptosoms zur Aktivierung von Caspase-9. Obwohl die zentrale Bedeutung der BAX/BAK-Aktivierung nicht nur für die Prävention, sondern auch die Therapie von Tumorerkrankungen und anderen schweren Pathologien unbestritten ist, sind viele Zusammenhänge dieses wichtigen physiologischen Vorgangs unbekannt.

Unser Labor beschäftigt sich hauptsächlich mit folgenden Fragen:

• Wie werden BAX und BAK in Zellen abhängig vom Zellstress und der Stressantwort reguliert?
• Wie funktionieren die Inhibition und die Aktivierung von BAX und BAK?
• Kann man vorherbestimmen, ob eine Therapie BAX und BAK in Zielzellen aktiviert?
• Gibt es Möglichkeiten die zellintrinsische Regulation von BAX und BAK zu umgehen?
• Wie bewirken BAX und BAK die Aktivierung von Caspasen?

2021

• Lauterwasser J, Fimm-Todt F, Oelgeklaus A, Schreiner A, Funk K, Falquez-Medina H, Klesse R, Jahreis G, Zerbes RM, O'Neill K, van der Laan M, Luo X, Edlich F. Hexokinases inhibit death receptor-dependent apoptosis on the mitochondria. Proc Natl Acad Sci U S A. 2021, 118(33), e2021175118. doi: 10.3168/JDS.2020-18715

2020

• Jayavelu AK, Schnöder TM, Perner F, Herzog C, Meiler A, Krishnamoorthy G, Huber N, Mohr J, Edelmann-Stephan B, Austin R, Brandt S, Palandri F, Schröder N, Isermann B, Edlich F, Sinha AU, Ungelenk M, Hübner CA, Zeiser R, Rahmig S, Waskow C, Coldham I, Ernst T, Hochhaus A, Jilg S, Jost PJ, Mullally A, Bullinger L, Mertens PR, Lane SW, Mann M, Heidel FH. Splicing factor YBX1 mediates persistence of JAK2-mutated neoplasms. Nature. 588(7836):157-163. doi: 10.1038/s41586-020-2968-3.
• Funk K, Czauderna C, Klesse R, Becker D, Hajduk J, Oelgeklaus A, Reichenbach F, Fimm-Todt F, Lauterwasser J, Galle PR, Marquardt JU, Edlich F. BAX Redistribution Induces Apoptosis Resistance and Selective Stress Sensitivity in Human HCC. Cancers. 12(6):1437. doi: 10.3390/cancers12061437.

2017

• Cakir Z, Funk K, Lauterwasser J, Todt F, Zerbes RM, Oelgeklaus A, Tanaka A, van der Laan M, Edlich F. Parkin promotes proteasomal degradation of misregulated BAX. J Cell Sci. 130(17):2903-2913. doi: 10.1242/jcs.200162.
• Reichenbach F, Wiedenmann C, Schalk E, Becker D, Funk K, Scholz-Kreisel P, Todt F, Wolleschak D, Döhner K, Marquardt JU, Heidel F, Edlich F. Mitochondrial BAX Determines the Predisposition to Apoptosis in Human AML. Clin Cancer Res. 23(16):4805-4816. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-16-1941.
• Andreu-Fernández V, Sancho M, Genovés A, Lucendo E, Todt F, Lauterwasser J, Funk K, Jahreis G, Pérez-Payá E, Mingarro I, Edlich F, Orzáez M. Bax transmembrane domain interacts with prosurvival Bcl-2 proteins in biological membranes. Proc Natl Acad Sci U S A. 114(2):310-315. doi: 10.1073/pnas.1612322114.

2015

• Todt F, Cakir Z, Reichenbach F, Emschermann F, Lauterwasser J, Kaiser A, Ichim G, Tait SWG, Frank S, Langer HF, Edlich F. Differential retrotranslocation of mitochondrial Bax and Bak. EMBO J. 34:67-80. doi: 10.15252/embj.201488806

2013

• Todt F, Cakir Z, Reichenbach F, Youle RJ, Edlich F. The C-terminal helix of Bcl-x(L) mediates Bax retrotranslocation from the mitochondria. Cell Death Differ. 20:333-42.
  doi: 10.1038/cdd.2012.131

2011

• Edlich F, Banerjee S, Suzuki M, Cleland MM, Arnoult D, Wang C, Neutzner A, Tjandra N, Youle RJ. Bcl-x(L) retrotranslocates Bax from the mitochondria into the cytosol. Cell.145:104-16.
  doi: 10.1016/j.cell.2011.02.034
• Hoppins S, Edlich F, Cleland MM, Banerjee S, McCaffery JM, Youle RJ, Nunnari J. The soluble form of Bax regulates mitochondrial fusion via MFN2 homotypic complexes. Mol Cell. 41:150-60. doi: 10.1016/j.molcel.2010.11.030