Die verschiedenen T-Lymphozyten-Populationen stehen im Fokus der Forschung am Hund. Neu entdeckte doppelt-positive T-Zellen werden charakterisiert und ihre Aufgabe in Immunabwehr und Immunpathologie untersucht.

Menschen, Mäuse und andere Tiere besitzen sie, allen voran Schweine, CD4/CD8 doppelt-positive T-Zellen. Nun wird die Rolle dieser Zellpopulation in Hunden erforscht. Foto: Doris Bismarck

Doppelt-positive T-Zellen des Hundes

CD4 und CD8 doppelt-positive T-Zellen des Hundes

Zu den Lymphozyten, den Zellen der erworbenen Immunität, gehören B- und T-Lymphozyten. Während die B-Lymphozyten zur humoralen (lat. humor = Flüssigkeit) Abwehr gezählt werden, da sie Antikörper produzieren und diese ins Blut abgeben, übernehmen die T-Zellen verschiedene Aufgaben innerhalb der zellvermittelten Immunität. Sie können generell in zwei Subpopulationen aufgeteilt werden: CD4+ T-Zellen und CD8+ T-Zellen, also Zellen, die entweder den CD4- oder den CD8-Rezeptor (Cluster of Differentiation 4 bzw. 8) auf ihrer Oberfläche exprimieren. Beim CD4-Rezeptor handelt es sich um einen Co-Rezeptor, der die Bindung des T-Zell-Rezeptors an MHC-II (Major Histocompatibility Complex II) auf antigenpräsentierenden Zellen ermöglicht . CD4+ T-Zellen werden auch T-Helferzellen genannt, da sie durch Interaktion mit antigenpräsentierenden Zellen und Ausschüttung diverser Zytokine/Botenstoffe zur Aktivierung von Makrophagen, zur Differenzierung von B- zu Plasmazellen, oder auch zur Neutrophilenrekrutierung beitragen . Eine Unterpopulation der CD4+ T-Helferzellen (sog. Regulatorische T-Zellen) wirkt regulatorisch einem Überschießen des Immunsystems entgegen. CD8+ T-Zellen sind bekannt als zytotoxische T-Zellen und ihre Aufgabe ist die Eliminierung von körpereigenen Zellen, wenn diese beispielsweise virusinfiziert oder zu Tumorzellen mutiert sind.

Lange ging man davon aus, dass T-Zellen, die sowohl den CD4- als auch den CD8-Rezeptor auf ihrer Oberfläche exprimieren, sogenannte CD4+CD8+ doppelt-positive (dp) T-Zellen, ausschließlich als unreifes Entwicklungsstadium im Thymus vorkommen. Mittlerweile konnten reife dp T-Zellen jedoch auch außerhalb des Thymus bei verschiedenen Spezies nachgewiesen werden: Beim Menschen erstmals durch Blue et al. 1986 (1), außerdem beim Schwein (2), bei Hühnern (3), Affen (4), Ratten (5), und bei Mäusen (6).  Der Nachweis im peripheren Blut von Hunden gelang im Rahmen einer Forschungsarbeit aus dem Institut für Immunologie der Veterinärmedizinischen Fakultät Leipzig (7).

Referenzen:

(1) Blue ML, J Immunol. 1986 Aug 15;137(4):1202-7
(2) Saalmüller A, Eur J Immunol. 1987 Sep;17(9):1297-301
(3) Luhtala M, Eur J Immunol. 1997 Jan;27(1):189-93
(4) Akari H, Int Immunol. 1997 Apr;9(4):591-7
(5) Takimoto H, Eur J Immunol. 1992 Jan;22(1):159-64
(6) Mosley RL, Int Immunol. 1990;2(4):361-5
(7) Schütze N, Vet Microbiol. 2009 Jun 12;137(3-4):260-7

Beantragte und bewilligte Projekte:

DFG:

  • "Phänotypische und funktionelle Analyse caniner peripherer CD4+CD8+ doppelt-positiver T-Zellen" (Projekt: 173176068 )

Weiterführende Studien

Durch Studien des Instituts für Immunologie konnte gezeigt werden, dass diese T-Zell-Subpopulation des peripheren Blutes sowohl aus CD4+ T-Helferzellen als auch aus CD8+ zytotoxischen T-Zellen entstehen kann und besonders gut auf virale Restimulierung hin proliferiert (1-2). Zudem ist ein großer Anteil konstitutiv aktiviert (3) und produziert große Mengen des Zytokins Interferon-γ (IFN-γ) (4). IFN-γ ist besonders wichtig für die zelluläre Immunantwort, beispielsweise im Rahmen von Virusinfektionen oder Tumorerkrankungen. Diese Eigenschaften machen canine CD4+CD8+ dp T-Zellen besonders interessant, da sie perspektivisch therapeutisch genutzt werden könnten. Am Institut für Immunologie konnte weiterhin gezeigt werden, dass canine CD4+CD8+ dp T-Zellen des peripheren Blutes nicht nur Effektorfunktions-, sondern auch regulatorisches Potential besitzen (4). Dies verleiht dp T-Zellen einen heterogenen Charakter, der sowohl protektiv als auch schädlich für den Körper sein könnte. Dementsprechend ist noch nicht klar, welche Rolle dp T-Zellen bei Krankheitsgeschehen, beispielsweise Autoimmunerkrankungen oder Infektionen, spielen. Um dieser Frage auf den Grund zu gehen, wurde in einer darauffolgenden Studie die Verteilung von CD4+CD8+ dp T-Zellen in verschiedenen Organen gesunder Hunde untersucht. Hierbei fiel auf, dass besonders viele CD4+CD8+ dp T-Zellen in mukosalen Organen, wie z. B. Darm oder Lunge als typische Eintrittspforten für Infektionserreger, zu finden sind (5). Die Ergebnisse der vorausgegangenen Studien in gesunden Tieren bilden die Basis für aktuelle Untersuchungen, die zum Ziel haben, die physiologische Funktion von caninen CD4+CD8+ dp T-Zellen weiter zu verstehen und ihre Beteiligung an verschiedenen Krankheitsgeschehen (z. B. entzündlichen Darmerkrankung des Hundes) zu beleuchten, was zur Entwicklung alternativer Therapiestrategien beitragen könnte.
Eine Zusammenfassung über canine CD4+CD8+ dp T-Zellen des peripheren Blutes findet sich im Review von Buttlar et al. 2015 (6).

Beantragte und Bewilligte Projekte:

DFG:

  • "Phänotypische und funktionelle Analyse caniner peripherer CD4+CD8+ doppelt-positiver T-Zellen " (Projekt: 173176068)

Publikationen:

(1) Schütze N, Vet Microbiol. 2009 Jun 12;137(3-4):260-7
(2) Bismarck D,  Vet Immunol Immunopathol. 2014 Dec 15;162(3-4):72-82
(3) Bismarck D, Vet Immunol Immunopathol. 2012 Oct 15;149(3-4):157-66
(4) Rothe K, Vet Immunol Immunopathol. 2017 Mar;185:48-56
(5) Rabiger FV, PLoS One. 2019 Mar 13;14(3):e0213597
(6) von Buttlar H, Vet Immunol Immunopathol. 2015 Dec 15;168(3-4):169-75

Kooperationen:

  • Prof. Dr. Romy Heilmann (Leipzig, Deutschland)
  • Prof. Dr. Gabriele Köhler (Fulda, Deutschland)
  • Dr. Peter Moore DVM, PhD (Davis, Kalifornien, USA)
  • Prof. Dr. Gerhard Oechtering (Leipzig, Deutschland)

Beteiligte Personen:

Dr. Maria Eschke
Friederike Rabiger
Anett Grohs

Ehemalige:

Dr. Heiner von Buttlar
Dr. Doris Bismarck
Dr. Kathrin Rothe

 

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